Informatie over Orforglipron

Orforglipron is een experimenteel geneesmiddel uit de klasse van GLP-1-receptoragonisten. Het onderscheidt zich doordat het een niet-peptide molecuul is dat als orale tablet wordt ingenomen, in plaats van een injecteerbaar peptidehormoon.

GLP-1 staat voor glucagon-like peptide-1, een hormoon dat betrokken is bij de eetlustregulatie en insuline-afgifte. Bestaande GLP-1-medicijnen (zoals semaglutide en liraglutide) zijn gemodificeerde versies van dit hormoon (peptiden) en moeten vaak met een injectie worden toegediend. Orforglipron daarentegen is chemisch zo ontworpen dat het stabiel in de maag blijft en oraal werkzaam is als GLP-1-agonist.

Dit is een belangrijke doorbraak: onderzoekers van het Japanse bedrijf Chugai slaagden erin een kleine molecule te ontwikkelen die zich gedraagt als GLP-1, en licentieerden hun vinding in 2018 aan Lilly. Orforglipron wordt ontwikkeld voor de behandeling van mensen met overgewicht of obesitas (en wordt ook onderzocht bij type 2-diabetes). Het wordt eenmaal daags ingenomen in tabletvorm.

Belangrijk is te benadrukken dat orforglipron momenteel nog niet beschikbaar is op de markt; het bevindt zich in de onderzoeksfase (klinische trials).

Bron: The New England Journal of Medicine (NEJM)

Net als andere GLP-1-agonisten imiteert orforglipron de werking van het natuurlijke hormoon GLP-1. Dit hormoon wordt na een maaltijd in de darm afgegeven en heeft meerdere effecten die gewichtsverlies en glucoseregulatie bevorderen:

• Onderdrukt de eetlust en geeft een verzadigd gevoel
• Vertraagt de maaglediging, waardoor iemand langer vol zit en minder geneigd is om te veel te eten
• Stimuleert insuline-afgifte wanneer de bloedglucose hoog is, wat helpt om de bloedsuikerspiegel te verlagen
• Remt glucagonafgifte, wat normaal de suikerafgifte uit de lever verhoogt

Orforglipron bindt aan de GLP-1-receptor in het lichaam en activeert deze, waardoor vergelijkbare effecten optreden als bij de lichaamseigen GLP-1. Het resultaat is dat gebruikers minder honger ervaren, kleinere porties kunnen eten en verbeterde suikerwaardes krijgen, wat bijdraagt aan gewichtsverlies en (indien van toepassing) betere diabetescontrole.

Omdat orforglipron oraal wordt ingenomen, was een uitdaging om het molecuul zo te maken dat het niet door maagzuur afgebroken wordt voordat het de receptor kan bereiken. Lilly's onderzoeksdirecteur Dr. Daniel Skovronsky noemde het bestaan van orforglipron “een triumph van de moderne scheikunde” – voorheen golden injecties als noodzakelijk voor GLP-1-medicatie, maar “injecties kunnen geen oplossing zijn voor miljarden mensen wereldwijd” die te maken hebben met obesitas of diabetes.

Bron: Live Science

De eerste resultaten van klinisch onderzoek met orforglipron zijn veelbelovend. Hieronder bespreken we de uitkomsten van de belangrijkste studies:

Fase 2-studie bij obesitas

In een 36 weken durende studie (fase 2) met 272 volwassenen met obesitas zonder diabetes werd orforglipron in verschillende doseringen getest tegen placebo. De resultaten toonden een significant gewichtsverlies:

• Afhankelijk van de dosis verloor de orforglipron-groep gemiddeld circa 9,4% tot 14,7% van het lichaamsgewicht, vergeleken met slechts ~2% in de placebogroep
• Zo'n 46–75% van de behandelde deelnemers viel minstens 10% van hun startgewicht af (tegen slechts 9% bij placebo)
• Naast gewichtsreductie zag men ook verbeteringen in diverse gezondheidsparameters die samenhangen met overgewicht, zoals bloeddruk, cholesterol en bloedsuikerwaarden

Fase 3-studie bij type 2-diabetes

In een recent fase 3-onderzoek kregen 559 volwassenen met type 2-diabetes 40 weken lang dagelijks orforglipron (in verschillende doses) of een placebo. Bij deze patiënten waren de effecten eveneens indrukwekkend:

• De HbA1c (een maat voor de gemiddelde bloedsuiker) daalde met ongeveer 1,3–1,6 procentpunt bij de orforglipron-groep, versus een minimale daling (0,1) bij placebo
• Het gewichtsverlies in deze diabetesgroep was ook aanzienlijk: deelnemers op de hoogste dosis orforglipron verloren gemiddeld ongeveer 7–8% van hun lichaamsgewicht (~7,3 kg) in 40 weken, tegenover ~1–2% bij de placebogroep
• Dit kwam overeen met de gewichtsdaling die men bij gebruik van semaglutide na 40 weken ziet
• Een positief teken was dat aan het einde van de 40 weken de deelnemers hun plateau in gewichtsverlies nog niet hadden bereikt – verdere afname leek mogelijk bij langer gebruik

Bron: The New England Journal of Medicine (NEJM)

Zoals verwacht bij GLP-1-agonisten traden de meest voorkomende bijwerkingen op in het maag-darmstelsel:

• Misselijkheid
• Diarree
• Indigestie/zuurbranden
• Obstipatie

Deze effecten traden vaak op in de eerste weken tijdens het opbouwen van de dosis. Over het algemeen worden deze bijwerkingen als beheersbaar beschouwd en zijn ze vergelijkbaar met wat gezien wordt bij injecteerbare GLP-1-middelen.

In de fase 2-studie met hogere doses moest circa 10–17% van de deelnemers voortijdig stoppen met orforglipron vanwege bijwerkingen (tegenover ~2% bij placebo). In het genoemde fase 3-onderzoek bij diabetes, waar gemiddeld lagere doses werden gebruikt, was het uitvalspercentage lager: ongeveer 3–8% stopte vanwege bijwerkingen (versus ~1% bij placebo).

Ondanks deze bijwerkingen was het veiligheidsprofiel van orforglipron over het algemeen in lijn met dat van de GLP-1-klasse; er werden geen nieuwe of onverwachte risico's gevonden tijdens de studies.

Bron: Deseret News

Orforglipron behoort tot dezelfde medicijngroep als semaglutide en liraglutide, maar heeft een paar belangrijke onderscheidende kenmerken:

Toedieningsvorm

Het grootste verschil is dat orforglipron een orale pil is, terwijl semaglutide (Ozempic/Wegovy) en liraglutide (Saxenda) injecties zijn.

Er bestaat wel een orale variant van semaglutide voor diabetes (Rybelsus), maar die betreft nog steeds een peptideformulering met speciale inname-instructies. Orforglipron daarentegen kan als tablet ingenomen worden zonder zulke beperkingen. Dit betekent geen prikken en ook geen koelopslag – een handige eigenschap, zeker voor grootschalig gebruik buiten het ziekenhuis.

Chemische aard

Semaglutide en liraglutide zijn peptiden – feitelijk aangepaste versies van het natuurlijke GLP-1 hormoon. Orforglipron is juist een klein synthetisch molecuul (niet-peptide) dat dezelfde receptor activeert. Dit geeft orforglipron een chemisch voordeel: peptiden worden normaal gesproken afgebroken in het spijsverteringskanaal, maar orforglipron is zo ontworpen dat het intact naar de bloedbaan gaat.

Daardoor kan het oraal werken. Bovendien impliceert een niet-peptide structuur dat de productie mogelijk goedkoper en schaalbaarder is, wat van belang is nu de vraag naar GLP-1-middelen enorm groeit.

Werkingsduur en dosering

Over orforgliprons werkingsduur is bekend dat een dagelijkse dosis nodig is voor een stabiel effect. Hoewel dit vaker doseren is dan een wekelijkse injectie van semaglutide, kan een pil in de dagelijkse routine voor veel mensen alsnog praktischer zijn.

Tot dusver lijken de effectiviteit en snelheid van gewichtsverlies met orforglipron in dezelfde orde als die van semaglutide. In 36 weken bereikte orforglipron ~10–15% gewichtsverlies (afhankelijk van dosis); ter vergelijking behaalt wekelijkse semaglutide-injectie ~15% na ~68 weken in studies.

Bron: Deseret News

Orforglipron bevindt zich nog in klinisch onderzoek en is (nog) niet verkrijgbaar via arts of apotheek. De fase 2-onderzoeken bij mensen met obesitas zijn succesvol afgerond en fase 3-studies zijn in volle gang.

Lilly maakte begin 2025 bekend dat een eerste fase 3-trial de doelen bereikte (bloedsuiker- en gewichtsdaling). Op basis van de voorlopige resultaten is men optimistisch en bereidt Lilly de volgende stappen richting goedkeuring voor.

Het bedrijf heeft aangegeven in 2025 bij toezichthouders goedkeuring te willen aanvragen voor het gebruik van orforglipron bij chronisch gewichtsmanagement (obesitas), en begin 2026 ook voor de indicatie type 2-diabetes. De Amerikaanse FDA en andere instanties (zoals het Europese EMA) zullen de volledige gegevens moeten beoordelen op veiligheid en effectiviteit.

Als alles positief verloopt, wordt verwacht dat het middel op z'n vroegst in 2026 op de markt zou kunnen komen. Lilly is al begonnen met het opschalen van de productie vooruitlopend op mogelijke goedkeuring, wat aangeeft dat men vertrouwen heeft in een goede afloop.

Tot die tijd is orforglipron uitsluitend verkrijgbaar in onderzoeksverband (klinische trials). Patiënten kunnen het middel nog niet buiten studieverband gebruiken. Zodra de officiële goedkeuring er is, zal naar verwachting de merknaam en precieze indicatie bekend worden, evenals details over beschikbaarheid in Nederland.

Bron: Reuters

Orforglipron is een veelbelovende nieuwe ontwikkeling in de behandeling van obesitas en overgewicht. Het betreft een dagelijks in te nemen pil die het bewezen werkingsmechanisme van GLP-1-agonisten benut om eetlust te remmen, gewicht te verlagen en (indien nodig) de bloedsuiker te verbeteren.

De eerste klinische studies laten aanzienlijke gewichtsafnames zien (vergelijkbaar met huidige injecties) en een bijwerkingenprofiel dat overeenkomt met wat we van GLP-1-medicatie kennen. Het grote voordeel ligt in het gebruiksgemak: geen injecties meer, wat de therapie toegankelijker zou kunnen maken voor een veel grotere groep mensen.

Tegelijk is het belangrijk te benadrukken dat orforglipron nog in ontwikkeling is. Het middel moet nog beoordeeld worden door toezichthouders op basis van volledig fase 3-onderzoek voordat het op de markt mag komen. Als de resultaten zich blijven bevestigen, zou orforglipron rond 2026 beschikbaar kunnen worden als nieuwe optie voor mensen met overgewicht of obesitas.

Tot die tijd geldt dat leefstijlmaatregelen en bestaande behandelingen de hoeksteen blijven. Maar de vooruitzichten voor deze “GLP-1-pil” tonen aan hoe snel het veld van gewichtsregulatie evolueert – mogelijk breekt binnenkort een nieuw tijdperk aan waarin effectieve behandeling van obesitas voor meer mensen binnen handbereik komt, in lijn met strikte medische begeleiding en de geldende wetgeving.